В общей схеме лечения диффузных гломерулонефритов кортикостероидная терапия занимает видное место, хотя мнения об ее эффективности значительно расходятся.
Наиболее общепризнано применение стероидных гормонов при нефротическом синдроме, однако ряд авторов сообщают о возможности успешного применения этого метода и при других формах нефрита.
В эксперименте еще в 1951 г. Spuhler и Zollinger с сотр. удалось показать, что возникновение Masugi-нефрита может быть предотвращено введением животным кортизона, хотя Lippman, Marti и др. (1954) на аналогичной модели этого подтвердить не смогли. Большие дозы кортикостероидов усиливают сужение сосудов, результатом чего является умеренная гипертензия (Е. М. Тареев и соавт., 1961; Л. Р. Полянцева, 1960, 1962; Baxter, 1960). В почках под влиянием стероидных гормонов наблюдаются полнокровие сосудов, геморрагии в кортикомедуллярной зоне, расширение канальцев, отложение в стенках клубочков и канальцев липидов, разрыхление и отек соединительной ткани (Leutscher, 1954; Е. М. Тареев и соавт., 1961; Baxter, 1960; Л. Р. Полянцева, 1962). Однако при более длительном (свыше 20 дней) введении гормонов полнокровие и геморрагии постепенно уменьшались (Л. Р. Полянцева, 1962). Подобные, и даже более выраженные, изменения наблюдались при введении кортикостероидов животным с экспериментальным нефритом, утяжеляя его гистологическую картину. Однако и в этих случаях длительное применение гормонов уменьшало прогрессирование дистрофических процессов в канальцах и клеточную пролиферацию в клубочках (Л. Р. Полянцева, 1962). К. Н. Быковская с соавт. (1966), К. Н. Быковская (1968а, б) предприняли изучение влияния преднизолона на течение экспериментального нефрита, вызванного введением адъюванта Фрейндас20% эмульсией почечной ткани. На основании своей, работы авторы пришли к выводу о том, что применение стероидов с момента иммунизации задерживает развитие нефрита. Эти данные в известной мере совпадают с результатами Н. И. Каландадзе (1963), показавшего, что при экспериментальном цитотоксическом нефрите наиболее эффективно раннее применение преднизолона, в то время как лечение, начатое в остром периоде, может даже несколько утяжелить дальнейшее течение болезни.
В 1949 г. Farnsworth сделала первые попытки клинического применения АКТГ для лечения нефротического синдрома и отметила исчезновение отеков, уменьшение протеинурии и диспротеинемии. В дальнейшем антиаллергическое и противовоспалительное действие стероидных гормонов, их положительное влияние на состав мочи при нефротическом синдроме и появление новых гормональных препаратов (преднизона, преднизолона, триамсинолона и дексаметазона) с менее выраженными минералокортикоидными свойствами побудили целый ряд исследователей (Burnett и соавт., 1950; Thorn и соавт., 1950; Luetscher, 1954; М. С. Вовси и М. Я. Ратнер, 1958,1959а, б, 1961,1962; Folli и соавт., 1958; Brod с соавт., 1960, 1963, 1964; Adams и соавт., 1962; Boss и соавт., 1963; Boss, 1966) использовать их при острых и хронических гломерулонефритах.
Эффективность кортикостероидной терапии обычно оценивается по ее влиянию на мочевой синдром, отеки и биохимические показатели плазмы крови.
При нефротическом синдроме протеинурия под влиянием кортикостероидов может уменьшиться и даже иногда исчезнуть (Luetscher и Darning, 1950; Arneil, 1956; Debre и соавт., 1956; Lange и соавт., 1958; Goodman, Baxter, 1957; Merrill, 1957; Bee, 1959; Heyman и соавт., 1961; Findley, 1961; Л. P. Полянцева, 1961; Brod, 1963; Oliver, 1964; H. А. Ратнер с соавт., 1963; Ross, Smith, 1963; Ross, 1966; Т. А. Богородская и А. Я. Ярошевский, 1966; H. А. Ратнер, Е. Н. Герасимова и др., 1967). Наряду с уменьшением протеинурии Lange (1957), М. С. Вовси и М. Я. Ратнер (1961), Brod и Fenel (1963), Boss и Smith (1963) удалось отметить и уменьшение содержания в моче числа эритроцитов и цилиндров. Несравненно более противоречивы литературные данные о влиянии стероидной терапии на изменения мочи при гломерулонефритах, не сопровождающихся нефротическим синдромом. Так, при острых нефритах Burnett и соавт. (1950), Thorn я соавт. (1950), Adams и соавт. (1962) приводят данные о том, что в первые дни лечения отмечается ухудшение состава мочевого осадка, которое, однако, при продолжающемся назначении гормонов исчезало.
При хроническом гломерулонефрите Crosnier и соавт. (1959), а также Adams и соавт. (1962) не смогли отметить положительного влияния кортикостероидов на состав мочи. Обстоятельное исследование, доказывающее возможность лечебного воздействия стероидных гормонов на течение гломерулонефритов вне зависимости от наличия нефротического синдрома, предприняли Brod и соавт. (1960, 1964). Их работа выгодно отличается наличием контрольной группы лиц, не подвергавшихся стероидной терапии. Наиболее резкая разница в функциональных показателях и течении болезни в обеих группах наблюдалась при наличии признаков высокой активности заболевания. Так, у лиц контрольной группы ежегодное падение фильтрации составило в среднем 27%, в то время как у больных, получавших стероиды, оно отсутствовало. Процент больных обеих групп, у которых уменьшились признаки активности нефрита, составил соответственно - 35,2 и 71,5. Длительность лечебного эффекта была различной, но в ряде случаев достигала многих недель и месяцев. Brod поэтому считает кортикостероидную терапию показанной при каждом обострении нефрита; начальная доза кортизона, по его мнению, должна составлять 200-300 мг, длительно применяющаяся - 100 мг и поддерживающая - 25-50 мг ежедневно. Для преднизолона доза в период активной терапии равна 30-60 мг, а поддерживающая - 5 мг ежедневно. Проводя подобную терапию «под защитой» введения 600 000 ЕД пенициллина пролонгированного действия 1 раз в неделю, Brod указывает, что «практически мы не встречали серьезных осложнений». При этом соль из диеты (кроме случаев нефротического синдрома) не исключалась. О результатах кортикостероидной терапии в СССР впервые сообщили в 1958 г. М. С. Вовси и М. Я. Ратнер, которые наблюдали частичное и даже полное исчезновение симптомов гломерулонефрита у больных, леченных массивными дозами кортизона. В последующих публикациях этих же авторов (1959а, б, 1960, 1961, 1962), а затем М. Я. Ратнер и соавт. (1964, 1967а, б, 1968) были подведены итоги многолетнего изучения результатов кортикостероидной терапии при гломерулонефритах. В одной из итоговых работ М. Я. Ратнер, В. В. Серов, Р. И. Гордон, Е. Д. Лобанова (1967) указывают, что ими в сроки от 1 до 5 лет от начала лечения прослежены результаты массивной кортикостероидной терапии, проводившейся на фоне диеты с ограничением натрия до 500-1000 мг в сутки, у 51 больного острым гломерулонефритом с затянувшимся течением и у 153 больных хроническим гломерулонефритом. При этом у 49 больных в период, предшествующий терапии, для определения морфологического типа нефрита была проведена пункционная биопсия. Дозировка преднизолона составляла 60-70 мг в сутки на протяжении 3-4 недель, с постепенным снижением дозы в течение последующих 10-20 дней. Число курсов с различными интервалами от 2 до 12 месяцев было различным: у 86 человек - 1, у 74 - 2, у 34 - 3 и у 10 больных - 4 курса лечения. При остром гломерулонефрите с затянувшимся течением процент больных с ремиссиями был выше 72,5, более чем у 45% больных симптомы заболевания исчезли полностью. Массивная кортикостероидная терапия вызывает существенное улучшение у 60% больных хроническим гломерулонефритом, а более чем у 14% возможны «полные» ремиссии. При нефротическом синдроме, сопутствующем гломерулонефриту, частота ремиссий ниже, чем при умеренной протеинурии. У больных хроническим гломерулонефритом, проявляющимся нефротическим синдромом, частота ремиссий значительно меньше при наличии диастолической гипертензии, в то время как при других формах хронического нефрита присоединение диастолической гипертензии на результатах терапии заметно не сказывается. Давность заболевания свыше 3 лет сказывается на результатах лечения нефротического синдрома, но остальные варианты хронического гломерулонефрита поддаются терапии вне зависимости от давности болезни. У больных с морфологическими типами гломерулонефрита, не сопровождающимися фибропластической реакцией, общий процент ремиссий почти одинаков. У больных с пролиферативно-фибропластическим типом гломерулита частота ремиссий ниже, а «полных» ремиссий не наблюдалось.
У больных, у которых при биопсии обнаруживается мембранозный и мембранозно-пролиферативный тип изменений, частота ремиссий значительно выше, чем у больных с пролиферативным типом гломерулита.
Таким образом, шансы на успех кортикостероидной терапии особенно велики при остром затянувшемся гломерулонефрите, протекающем с умеренной протеинурией. Возможность успеха меньше, но весьма значительна при хроническом гломерулонефрите, проявляющемся умеренной протеинурией при мембранозном или мембранозно-пролиферативном типе его. При остром гломерулонефрите с затянувшимся течением, сопровождающимся нефротическим синдромом, возможность излечения заметно ниже. Еще меньше шансов на успех при хроническом гломерулонефрите с нефротическим синдромом, в особенности при пролиферативно-фибропластическом типе. В 1967 г. М. Я. Ратнер, В. В. Серов, Р. И. Гордон (1967а), Е. Д. Лобанова вновь подтвердили, что процент ремиссий при мембранозном типе выше, чем при пролиферативном. Однако клинические симптомы нефрита в ряде случаев исчезают под влиянием гормональной терапии и при выраженной реакции со стороны стромы в виде отека, инфильтрации и склероза.
Специальное изучение эффективности кортикостероидной терапии в зависимости от гистологической картины нефрита, выявленной при почечной биопсии (Р. И. Гордон, Е. Д. Лобанова, 1969), показало, что наилучшие результаты могут быть получены при «минимальных изменениях» и при мембранозном типе гломерулонефрита. Фибропластическая реакция резко снижает шансы на успех.
Близкие данные получены Д. А. Войковой (1969), которая установила, что полная ремиссия и улучшение наступали у больных с нефротической, латентной и гематурической формами нефрита, при которых морфологически выявлялись мембранозные и мембранозно-пролиферативные типы поражения почек. Наряду с этим, однако, существует и мнение (Boss, 1966) о том, что хорошие результаты стероидной терапии наблюдаются у взрослых лишь при нефротическом синдроме, причем у лице мембранозным гломерулонефритом эффективность стероидной терапии отнюдь не выше, чем при пролиферативной форме, и стероиды не оказывают влияния на протеинурию, связанную с хроническим гломерулонефритом. Весьма ободряющие данные о результатах лечения 100 больных диффузным гломерулонефритом приводят Н. А. Ратнер (1965) и Ф. М. Палеева (1964). При назначении на курс в среднем 2 г преднизолона или 500 мг ледеркорта (триамсинолона) они в 80% случаев наблюдали значительное клиническое улучшение с уменьшением патологических находок в мочевом осадке как непосредственно после лечения, так и особенно через 1-2 года по его окончании. У 8 из 70 больных хроническим диффузным гломерулонефритом (в том числе у 5 с липоидно-нефротическим синдромом) наблюдалось полное выздоровление. В 1967 г. Ф. М. Палеева, подведя итоги лечения стероидными гормонами 203 больных различными формами гломерулонефрита, наблюдала клиническое выздоровление в 11,8%, значительное улучшение - в 35,9%, улучшение - в 32,5% и отсутствие изменений - в 19,7% всех случаев. Умеренная азотемия, связанная с обострением процесса, и гипертония, по мнению автора, не служат противопоказаниями к применению кортикостероидов. С. Г. Кобаладзе и М. С. Канделаки (1965) наблюдали при лечении преднизолоном острого и хронического гломерулонефрита практическое выздоровление или улучшение в 85,5%. Э. И. Тодуа (1967) отмечает настолько хороший эффект преднизолона при всех формах нефрита, что рекомендует его даже при подостром злокачественном течении и считает, что при остром гломерулонефрите надо начинать эту терапию как можно раньше.
Однако наряду с положительной оценкой эффективности кортикостероидов, в литературе, как уже отмечалось, существует и серьезно аргументированная противоположная точка зрения, наиболее четко сформулированная Kelman (1963), который в руководстве «Болезни почек», под редакцией Strauss и Welt, указывает, что: «...нет оснований считать, что стероиды оказывают какой-либо благоприятный эффект на течение хронического нефрита без нефротического синдрома, а наблюдающиеся осложнения ставят под сомнение успешность такого лечения». Близких взглядов придерживаются в своем докладе на Всероссийской конференции терапевтов в 1967 г. Е. М. Тареев, а также Heintz (1968).
Все сказанное заставляет вновь и вновь возвращаться к проверочным исследованиям для выявления ценности стероидной терапии при нефритах; при этом существенное значение, учитывая цикличность течения болезни и возможность спонтанных ремиссий, : имеют наблюдения над сравнительными результатами в изучаемой и контрольной группах. Подобное исследование было проведено в руководимой нами клинике и включило 108 больных хроническим и 73 - острым диффузным гломерулонефритом, получавших преднизолон по методике, предложенной М. С. Вовси и М. Я. Ратнер, и соответственно - 79 и 61 пациентов, близких по возрастным, клиническим и лабораторным показателям, находившихся на том же диететическом режиме, но не леченных кортикостероидами. Для более детальной оценки результатов мы воспользовались следующими критериями терапевтического эффекта (в отношении хронического нефрита): полная ремиссия, т. е. исчезновение всех клинических симптомов болезни и нормализация лабораторных показателей (в первую очередь - состава мочи) в течение всего срока наблюдения (от 1 до 3 лет). Под значительным улучшением понималось исчезновение всех клинических проявлений, уменьшение протеинурии не менее чем в 10 раз, а гематурии - в 3 и более раз, исчезновение цилиндрурии или зернистых и кровяных цилиндров. Об улучшении мы считали возможным говорить при наличии субъективного улучшения и уменьшения выраженности какого-либо из симптомов. Распределение больных по формам заболевания представлено в таблице 52.
Таблица 52. Распределение больных хроническим гломерулонефритом по формам заболевания
При гипертонии стероидные гормоны назначались, как правило, лишь в тех случаях, когда АД не превышало 160/95 мм рт. ст.
в связи с возможностью усиления гипертензии в условиях стероидной терапии. Общий процент всех видов улучшения при лечении стероидными гормонами оказался равным 42, но сравнительную оценку результатов наиболее целесообразно произвести по отдельным формам заболевания (таблица 53).
Таблица 53. Исходы, хронического нефрита при лечении етероидами и без них в процентах при различных формах заболевания
Примечание : в числителе - больные, получавшие стероиды; в знаменателе - больные, не получавшие стероидов.
Из таблицы 53 видно, что достоверные различия как в числе значительных улучшений, так и полных ремиссий наблюдались у больных, страдавших смешанной формой гломерулонефрита (по классификации Е. М. Тареева). Несколько лучшие результаты дает и лечение отечно-альбуминурической формы, т. е. нефротического синдрома, при котором полную ремиссию мы наблюдали только в случаях применения стероидной терапии.
В то же время легкие по своему клиническому течению формы, протекающие с изолированными изменениями состава мочи, не отличались существенно по результатам лечения как в опытной, так и в контрольной группах (процент улучшения соответственно был равным 35 и 43). У отдельных больных, получавших стероиды, мы наблюдали и клиническое ухудшение в виде некоторого нарастания гипертензии и изменений на глазном дне. При оценке эффективности лечения имеет значение длительность ремиссии. Из рис. 59 видно, что у леченных кортикостероидами длительность улучшения бывает большей, достигая иногда при повторных курсах трех лет. Сравнительная оценка влияния стероидной и симптоматической терапии на отдельные симптомы хронического нефрита (рис. 60) показала, что при использовании гормонов чаще наблюдается исчезновение отеков, хотя при этом же виде лечения больше и случаев их увеличения. Стероиды вызывают более частое исчезновение протеинурии и цилиндрурии.
Рис. 59. Частота и продолжительность ремиссии у больных хроническим гломерулонефритом при терапии кортикостероидными гормонами (светлые кружки) и при симптоматическом лечении (темные кружки).
Рис. 60. Влияние терапии кортикостероидами на отеки и мочевой синдром у больных хроническим гломерулонефритом (в %).
Данные, приведенные в таблице 54, показывают, что частота значительных улучшений после II курса достоверно выше, чем после I.
Таблица 54. Исходы лечения больных хроническим гломерулонефритом в зависимости от количества курсов стероидной терапии в процентах
Таким образом, стероидная терапия имеет некоторые преимущества перед симптоматической при отечно-альбуминурической и смешанной формах нефрита без выраженной гипертонии (А. Я. Ярошевский, 1967; А. Я. Ярошевский и соавт., 1968). Что касается морфологических форм, то наши данные подтверждают имеющиеся в литературе сведения о том, что пролиферативно-фибропластические типы поражения, как правило, стероидной терапии поддаются плохо. В отношении других морфологических проявлений заметной разницы в эффекте от стероидов мы не получили.
Особо должна быть рассмотрена и оценена стероидная терапия острого диффузного гломерулонефрита. Возможные исходы острого нефрита и критерии их оценки подробно разобраны в главе, посвященной его течению и клинике. В соответствии с этим эффективность стероидной терапии оценивалась по трем основным группам (полное выздоровление, выздоровление с дефектом, переход в хронический гломерулонефрит). При таком подходе из обработанных статистически данных таблицы 55 видно, что один курс лечения преднизолоном не позволяет выявить доказательные преимущества по сравнению с симптоматической и диетотерапией.
Таблица 55. Исходы встрою диффузного гломерулонефрита в процентах (сроки наблюдения до 3 лет)
Стероидная терапия у этих больных обычно проводится после снижения АД и, по возможности, - схождения отеков. При этих условиях статистически достоверных различий как в отношении числа вполне выздоровевших лиц, так и количества переходов в хронические формы обнаружить не удалось.
Все сказанное выше основывается, однако, на цифровых, статистически обработанных данных, очень важных для сравнительной общей оценки эффективности стероидной терапии, но не заменяющих клинического впечатления о влиянии стероидов у отдельных больных хроническим нефритом, когда удается ликвидировать гематурию или протеинурию, не поддававшиеся другим видам лечения в течение длительного времени, как это видно из приводимого примера.
Больной В., 15 лет, поступил в нефрологическое отделение клиники 20/VIII 1964 г. Заболел в мае 1962 г., когда после катара верхних дыхательных путей появилась темно-красная моча и отечность лица, рук и ног. Был госпитализирован и лечился в больнице по месту жительства по поводу острого диффузного гломерулонефрита. После госпитализации АД оставалось слегка повышенным (140/70 мм рт. ст.), а в моче в течение двух лет сохранялась микрогематурия (10-12 эритроцитов в поле зрения) и протеинурия (0,5-1‰). В июле 1964 г., после ангины, вновь появилась пастозность лица и голеней и АД поднялось до 160/80 мм рт. ст. При исследовании мочи в период с 27/VII по 14/VIII 1964 г. количество белка 0,2-0,5%, 3-4 выщелоченных эритроцита в поле зрения, лейкоцитов - 2-4 в поле зрения, единичные цилиндры. В нефрологическом отделении в период с 21/VIII по 7/IX 1964 г. найдены такие же изменения состава мочи; некоторое снижение клубочковой фильтрации (39 мл/мин) без нарушения концентрационной функции (удельный вес мочи при пробе с сухоядением достигает 1030). Содержание холестерина в сыворотке - 237 мг%, остаточного азота - 30 мг%, креатинина - 0,8 мг%. Учитывая более чем двухлетнюю давность изменений состава мочи, гипертензию и появление отеков, снижение фильтрации и повышение содержания холестерина, в клинике был поставлен диагноз хронического гломерулонефрита, и с 7/IX по 1/XI 1964 г. проведен курс лечения преднизолоном (1,85 г) в сочетании с резерпином. АД в период лечения колебалось в пределах 125/60-155/95 мм рт. ст., протеинурия снизилась до следов, микрогематурия оставалась в прежних размерах; клубочковая фильтрация возросла до 60 мл/мин. Диспансерное наблюдение за больным в течение последующих трех лет показало, что через 5 месяцев после окончания терапии кортикостероидами состав мочи нормализовался и вплоть до последнего осмотра 22/Х 1967 г. протеинурия и гематурия отсутствовали во всех анализах (произведено 34 исследования мочи). АД ни разу не превысило 125/65 мм рт. ст. Если учесть, что в течение двух лет, предшествовавших преднизолонотерапии, патологические изменения в моче и гипертензия носили стойкий характер, то влияние лечения в данном случае представляется нам доказанным.
Гломерулонефрит - групповое понятие, которое объединяет заболевания почек, характеризующиеся воспалительными изменениями в клубочках почек и связанными с ними клиническими признаками - гематурией, протеинурией, снижением функции почек, нередко задержкой натрия и жидкости, отеками и артериальной гипертонией.Классификация.
По патогенезу:
- первичный (идиопатический) гломерулонефрит - заболевание с первичным поражением почек;
- вторичный - поражение почек в рамках системных и иных заболеваний, а также вследствие лечебных вмешательств.
Морфологическая классификация гломерулонефрита:
1. Пролиферативные формы:
- острый диффузный пролиферативный гломерулонефрит;
- экстракапиллярный гломерулонефрит (экстракапиллярный гломерулонефрит с полулуниями);
- гломерулонефрит с иммунными отложениями (антительный, иммунокомплексный);
- малоиммунный гломерулонефрит;
- мезангиопролиферативный гломерулонефрит (IgA-нефропатия);
- мезангиокапиллярный гломерулонефрит.
2. Непролиферативные формы:
- болезнь минимальных изменений;
- фокально-сегментарный гломерулосклероз (ФСГС);
- мембранозный гломерулонефрит.
Пролиферативные гломерулонефриты характеризуются увеличением числа клеток в клубочке. Для этих заболеваний характерен нефритический синдром: «активный» мочевой осадок (эритроциты, эритроцитарные цилиндры, лейкоциты), протеинурия (обычно не более 3 г/сут), почечная недостаточность, тяжесть которой зависит от распространенности пролиферации и некроза.
Непролиферативные гломерулонефриты характеризуются поражением слоев клубочкового фильтра, образующих основной барьер для белков (подоцитов и базальной мембраны). Эти заболевания проявляются нефротическим синдромом, включающим в себя высокую протеинурию (более 3 г/сут), гипоальбуминемию, отеки, гиперлипидемию.
По характеру течения выделяют:
- острый гломерулонефрит (давностью не более 3-12 недель);
- хронический гломерулонефрит (при давности заболевания, приближающейся к одному году и более);
- быстропрогрессирующий гломерулонефрит (гломерулонефрит с полулуниями, приводящий к почечной недостаточности в течение нескольких недель или месяцев).
Клиническая классификация хронического гломерулонефрита используется при отсутствии показаний или невозможности проведения биопсии почки.
Выделяют следующие формы болезни:
- Латентная форма (только изменения в моче);
- Гематурическая;
- Гипертоническая форма;
- Нефротическая форма;
- Смешанная форма (нефротический синдром в сочетании с артериальной гипертензией и/или гематурией и/или азотемией). В случае хронического гломерулонефрита, кроме того, выделяют фазы обострения и ремиссии.
Причины большинства форм гломерулонефрита неизвестны. Однако в развитии части из них установлена роль бактериальной инфекции, особенно нефритогенных штаммов р-гемолитического стрептококка группы А, вирусов гепатита В и С, ВИЧ, лекарственных средств (препараты золота, D-пеницилламин).
Патогенез.
Инфекционные и другие стимулы вызывают иммунный ответ с формированием и отложением иммунных комплексов и антител в клубочках почек или усилением клеточно-опосредованной иммунной реакции. После начального повреждения происходит активация и выделение из инфильтрирующих иммунных и резидентных клеток почек большого количества медиаторов воспаления. Наблюдается активация комплемента, привлечение циркулирующих лейкоцитов, синтез хемокинов, различных цитокинов и факторов роста, выделение протеолитических ферментов, активация каскада свертывания крови, образование липидных медиаторных субстанций. Активация резидентных клеток в почках ведет к дальнейшему усилению деструктивных изменений и синтезу компонентов внеклеточного матрикса, то есть к фиброзу. Ремоделированию клубочков и интерстициального матрикса способствуют гемодинамические факторы - адаптивная внутригломерулярная гипертензия и гиперфильтрация, нефротоксическое действие протеинурии, нарушенный апоптоз. При длительном воспалении развивается гломерулосклероз и интерстициальный фиброз, лежащие в основе прогрессирования почечной недостаточности.
Острый диффузный пролиферативный гломерулонефрит.
Острый гломерулонефрит - одна из форм гломерулонефрита, характеризующаяся внезапным развитием гематурии, протеинурии, артериальной гиперензии и отеков, в части случаев с преходящим нарушением функции почек, которые сочетаются с морфологической картиной острого диффузного пролиферативного гломерулонефрита.
Чаще встречается у детей. Формы с клинической симптоматикой в 4-10 реже субклинических. У взрослых острый гломерулонефрит протекает тяжелее.
Клинические и лабораторные особенности:
- предшествующая стрептококковая инфекция (латентный период составляет 1- 2 недели после фарингита, 3-6 недель после кожной инфекции);
- неспецифические симптомы: общее недомогание, слабость, тошнота, тупые боли в пояснице;
- остронефритический синдром (у 40% больных) - отеки, гематурия, гипертензия, олигурия;
- отеки - главная жалоба большинства больных (у подростков на лице и лодыжках, у детей - генерализованные);
- артериальная гипертензия (более чем у 80% больных);
- иногда развивается застойная сердечная недостаточность в результате задержки жидкости и артериальной гипертензии;
- гематурия (у 2/3 - микрогематурия, у 1/3 больных - макрогематурия);
- протеинурия различной степени выраженности;
- цилиндрурия (эритроцитарные, гранулярные, пигментные цилиндры);
- лейкоцитурия;
- снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ) - у 25% больных в начале заболевания;
- выявление антистрептококковых антител;
- снижение уровня комплемента;
- гипергаммаглобулинемия;
- поликлональная криоглобулинемия.
Важнейшие критерии диагностики острого постстрептококкового гломерулонефрита:
- предшествующая стрептококковая инфекция;
- изменения в анализах мочи (обязательно);
- динамика титров антител (ACЛО, АСГ, АСК): повышение через 1 неделю после начала заболевания, с достижением пика через 1 месяц и постепенным возвращением к исходному уровню в течение нескольких месяцев.
В случаях неясного диагноза проводится биопсия почки.
Осложнения острого гломерулонефрита:
- острая сердечная недостаточность,
- острая почечная недостаточность,
- эклампсия, кровоизлияние в головной мозг,
- острые нарушения зрения.
Дифференциальный диагноз острого постстрептококкового гломерулонефрита проводят с:
- быстропрогрессирующим гломерулонефритом (при снижении СКФ),
- IgA-нефропатией (в случае развития макрогематурии),
- СКВ,
- острым пиелонефритом,
- «застойной» почкой.
Общие принципы лечения.
1.
Постельный режим
в первые 3-4 недели болезни при значительных отеках, макрогематурии, выраженной гипертензии и сердечной недостаточности.
2.
Значительное ограничение потребления натрия
(до 1-2 г/сут) и воды в острый период болезни.
3.
Ограничение приема белка
до 0,5 г/кг в сутки в случае значительного снижения СКФ.
4.
Лечение стрептококковой инфекции
при связи заболевания с (3- гемолитическим стрептококком: Антибиотики пенициллинового ряда, при аллергии на пенициллины макролиды на 7-10 сут.
5.
Нормализация АД:
Антагонисты кальция в виде монотерапии или в сочетании с ингибиторами АПФ, дозы варьируют в зависимости от уровня АД, препараты назначаются на длительный срок.
6.
Уменьшение отеков:
Тиазидовые диуретики (только при СКФ>30 мл/мин) или петлевые диуретики (при любой СКФ) до исчезновения отеков.
7.
Поддержание водно-электролитного баланса.
8.
Лечение осложнений
(энцефалопатия, гиперкалиемия, отек легких, острая почечная недостаточность).
9.
Иммунодепрессивная терапия
- при нефротическом синдроме и затянувшемся течении гломерулонефрита: Глюкокортикостероиды течение 1-2 месяцев; При быстро прогрессирующей почечной недостаточности и выявлении полулуний при биопсии почек - пульс-терапия.
Основные эффекты глюкокортикоидов при гломерулонефрите:
Мощное противовоспалительное и иммунодепрессивное действие за счет угнетения экспрессии антигенов 11 класса гистосовместимости, клеточных молекул адгезии, провоспалительных цитокинов. Глюкокортикоиды ингибируют функции нейтрофилов, снижают их миграцию в зону воспаления, подавляют синтез ЦОГ-2, угнетают функцию Т-лимфоцитов, синтез иммуноглобулинов.
Побочные эффекты при длительном лечении ГКС:
- подавление гипоталамо- гипофизарно-надпочечниковой системы;
- остеопороз, переломы костей;
- психические расстройства;
- изъязвление слизистой желудка и кишечника;
- кушингоид;
- стероидный диабет;
- задняя субкапсулярная катаракта;
- снижение иммунитета, активация инфекции;
- ожирение, появление акне;
- вторичная аменорея;
- задержка роста;
- васкулиты;
- гиперлипидемия;
- синдром отмены;
- синдром псевдоопухоли мозга;
- гипокалиемия;
- эпидуральный липоматоз;
- тромбофлебиты;
- миопатия, артериальная гипертензия, задержка натрия и воды;
- отеки.
Противопоказания для длительной терапии ГКС:
- сахарный диабет;
- психические заболевания, эпилепсия;
- язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки;
- выраженный остеопороз;
- тяжелая артериальная гипертензия;
- тяжелая сердечная недостаточность.
Профилактика острого постстрептококкового гломерулонефрита.
- адекватная антибактериальная терапия стрептококковой инфекции;
- профилактические назначение антибиотиков родственникам больного и другим лицам с высоким риском заражения.
Мезангиопролиферативный гломерулонефрит - это гломерулонефрит, характеризующийся пролиферацией мезангиальных клеток, расширением мезангия, отложением иммунных комплексов в мезангии и под эндотелием.
Для него характерны протеинурия, гематурия, в части случаев нефротический синдром, артериальная гипертензия. Течение относительно благоприятное: 10-летняя выживаемость до 81%. Основное место в этой группе заболеваний занимает IgA-нефропатия (болезнь Берже) - от 10 до 30%. Заболевание чаще развивается у мужчин молодого возраста.
Клинические проявления:
- рецидивирующая макрогеметурия (у 50% больных), возникающая при лихорадочных респираторных заболеваниях, после вакцинации, тяжелой физической нагрузки;
- неинтенсивные тупые боли в пояснице, транзиторная артериальная гипертензия, иногда лихорадка;
- возможно развитие острой почечной недостаточности;
- возможно латентное течение IgA-нефропатии - микрогематурия, часто с небольшой протеинурией;
- на поздних стадиях возможно присоединение нефротического синдрома;
- в сыворотке крови у 35-60% больных повышено содержание IgA и IgA-содержащих иммунных комплексов.
Диагноз IgA-нефропатии ставят на основании клинико-лабораторных данных (прежде всего гематурии) и данных биопсии почек с гистологическим исследованием.
Дифференциальный диагноз идиопатического IgA-нефрита проводят с IgA-нефритом при геморрагическом васкулите и хроническом алкоголизме, мочекаменной болезнью, опухолями почек, синдромом Альпорта, болезнью тонких базальных мембран.
Основные принципы лечения.
1.
В настоящее время нет общепринятых терапевтических подходов к лечению больных IgA-нефропатией.
2.
Устранение очагов инфекции (тонзиллэктомия) снижает число эпизодов макрогематурии.
3.
Возможно кратковременное лечение антибиотиками респираторной или желудочно-кишечной инфекции.
4.
Применение лекарственных препаратов зависит от варианта IgA-нефропатии.
При нефропатии с изолированной гематурией агрессивная терапия не показана.
Возможно назначение ингибиторов АПФ (с нефропротективной целью) и дипиридамола.
При нефропатии с более быстрым прогрессированием заболевания (протеинурия более 1 г/сут, гипертония) назначают ингибиторы АПФ, возможна комбинация с глюкокортикостероидами.
При нефропатии с протеинурией более 3 г/сут или нефротическом синдроме показана активная терапия - глюкокортикостероиды, цитостатики, в том числе в виде пульс-терапии (менее токсична при равной эффективности). При резистентности к стероидам или зависимом от стероидов нефротическом синдроме применяют циклоспорин А.
Минимальные изменения клубочков
Болезнь минимальных изменений клубочков (липоидный нефроз) - это гломерулопатия, характеризующаяся клинической картиной нефротического синдрома в сочетании с нормальными размерами и строением клубочков при световой микроскпии и иммунофлюоресцентном исследовании. Лишь при электронной микроскопии обнаруживают слияние ножковых отростков эпителиальных клеток (подоцитов), что и считают основной причиной протеинурии при этой форме гломерулонефрита.
Эта морфологичекая форма чаще встречается у детей, преимущественно у мальчиков.
Клинические симптомы.
- нефротичекий синдром (массивная протеинурия, значительные отеки, тяжелая гипоальбуминемия, выраженная гиперлипидемия);
- диастолическая артериальная гипертензия (у 10% детей и 30-35% взрослых);
- преходящая микрогематурия;
- гипертриглицеридемия;
- преходящая гиперурикемия;
- редко - развитие острой почечной недостаточности;
- резко повышенная СОЭ;
- сниженный уровень IgG во время обострений, иногда в сочетании с повышенным уровнем IgE, IgM, фибриногена;
- нормальный или иногда повышенный уровень Сз компонента комплемента.
Минимальные изменения клубочков могут сопровождаться такими тяжелыми
осложнениями
:
- гиповолемический шок,
- нефротический криз,
- тромбоз сосудов,
- тяжелые инфекции.
Диагноз минимальных изменений клубочков ставят на основании клинических проявлений и результатов лабораторной диагностики (прежде всего выявления признаков нефротического синдрома); данных биопсии почек с гистологическим исследованием.
Дифференциальную диагностику проводят между идиопатической болезнью и вторичными изменениями, например, вследствие опухолевых заболеваний.
Принципы лечения.
При впервые возникшем нефротическом синдроме рекомендуют преднизолон в дозе 1 мг/кг/сут до достижения полной ремиссии, но не менее 6-8 недель. В течение 8 недель ремиссия наступает у 50% больных, в течение 12-16 недель - у 60-80%. Если ремиссия не наступает, то преднизолон назначают в течение 4-6 месяцев и только после этого больного рассматривают как резистентного к стероидам.
При наличии противопоказаний к приему высоких доз глюкокортикостероидов в начале лечения назначают цитостатики (хлорамбуцил 0,15 мг/кг/сут или циклофосфамид 2 мг/кг/сут на 8-12 недель до достижения ремиссии, далее - в зависимости от состояния больного).
При первом рецидиве нефротического синдрома назначают преднизолон внутрь в дозе 1 мг/кг/сут до развития ремиссии, затем дозу постепенно снижают и переходят на прием препарата через день в дозе 0,75 мг/кг в течение 4 недель.
При повторных рецидивах нефротического синдрома и/или осложнениях терапии глюкокортикостероидами назначают цитостатики, снижая дозу преднизолона до поддерживающей (10-20 мг/сут): хлорамбуцил внутрь 0,1-0,2 мг/кг 1 р/сут, 12 недель или циклофосфамид внутрь 2-2,5 мг/кг 1 р/сут, 12 недель.
При продолжающихся рецидивах и сохраняющейся чувствительности к кортикостероидам повторно назначать цитостатики не рекомендуется, так как их токсичность кумулируется.
Побочные эффекты цитостатиков:
- агранулоцитоз,
- панцитопения вследствие угнетения мозгового кроветворения,
- токсические явления со стороны ЖКТ (тошнота, рвота, диарея, анорексия),
- кардиотоксичность,
- нейротоксичность,
- гепатотоксичность,
- нефротоксичность,
- флебиты.
Противопоказания к назначению цитостатиков:
- беременность, кормление грудью,
- распространенный опухолевый процесс,
- наличие тяжелых сопутствующих заболеваний (сердечная недостаточность, сахарный диабет),
- нарушения функции печени,
- почек.
При отсутствии признаков выраженного гиперкортицизма назначают пульс- терапию - быстрое в/в введение больших доз глюкокортикоидов, в частности метилпреднизолона в/в капельно 10-15 мг/кг 1 р/сут, 3 сут. На следующий день переходят на пероральный прием преднизолона 0,5 мг/кг/сут до развития ремиссии. Цель пульс-терапии - скорейшее достижение клинического эффекта при относительно низкой частоте тяжелых побочных реакций.
При гиперкортицизме после достижения ремиссии с помощью глюкокортикоидов назначают циклоспорин внутрь 5 мг/кг 1 р/сут, до достижения ремиссии и далее 6-12 мес. При достижении ремиссии в течение 6-12 мес дозу циклоспорина постепенно снижают (на 25% каждые 2 мес) для определения минимальной поддерживающей дозы, через 2 года лечения циклоспорин отменяют из-за риска нефротоксичности.
Больным с резистентностью к глюкокортикоидам назначают цитостатики или циклоспорин.
Фокально-сегментарный гломерулосклероз (ФСГС)
ФСГС - гломерулопатия, характеризующаяся клинической картиной нефротического синдрома или протеинурии, нередко с гематурией в сочетании с морфологической картиной сегментарного гломерулосклероза части клубочков; остальные клубочки в начале болезни интактны. При иммунологическом исследовании выявляются IgM.
Это достаточно редкий вариант гломерулонефрита, встречается в 5-10% случаев. Описаны семейные случаи ФСГС.
Клинические проявления:
- нефротический синдром или персистирующая протеинурия;
- гематурия у большинства больных;
- артериальная гипертензия.
Диагноз
ФСГС ставится на основании клинических проявлений и результатов лабораторной диагностики (нефротический синдром), данных биопсии с гистологическим исследованием.
Лечение ФСГС.
Первый эпизод ФСГС:
Гипотензивная, гиполипидемческая терапия: ингибиторы АПФ, статины.
Глюкокортикостероиды показаны при наличии нефротического синдрома, относительно сохранной функции почек (креатинин не более 3 мг/дл), отсутствии абсолютных противопоказаний (преднизолон 1-1,2 мг/кг/сут внутрь, 3-4 мес. При развитии ремиссии дозу постепенно снижают до 0,5 мг/кг/сут на 2 мес, затем дозу постепенно снижают до полной отмены). Для повышения безопасности лечения применяют альтернирующий режим назначения глюкокортикоидов - назначение препаратов в двойной дозе через день (например, 60 мг через день).
Цитостатики вместе со стероидами в качестве начальной терапии не увеличивают частоту ремиссий по сравнению с одними только стероидами, однако в дальнейшем ремиссии становятся более стабильными.
Рецидивы ФСГС:
У больных с поздними рецидивами (через 6 мес и более) лечение проводят как при впервые возникшем нефротическом синдроме.
При частых обострениях (2 и более рецидивов в течение 6 мес или 3-4 в течение года), а также при стероидной зависимости или нежелательности назначения высоких доз глюкокортикоидов назначают цитостатики или циклоспорин. Если ремиссия не развивается в течение 4-6 мес, дальнейшее лечение циклоспорином бесперспективно.
Мембранозный гломерулонефрит
Мембранозный гломерулонефрит - гломерулопатия, характеризующаяся клинической картиной нефротического синдрома или протеинурии, нередко с микрогематурией, в сочетании с морфологической картиной диффузного утолщения стенок капилляров клубочков; которое связано с субэпителиальным отложением иммунных комплексов, расщеплением и удвоением базальной мембраны клубочков. Частота мембранозной нефропатии среди всех морфологических форм гломерулонефритов составляет 3-15%. Заболевание развивается в любом возрасте, чаще у взрослых мужчин.
Клинические проявления:
- нефротический синдром или протеинурия;
- микрогематурия у 25-40% больных;
- макрогематурия и артериальная гипертензия у 20-50% больных;
- часто развиваются тромботические осложнения.
Диагноз мембранозной нефропатии ставится на основании клинических проявлений и результатов лабораторной диагностики (нефротический синдром, протеинурия, гематурия), данных биопсии с гистологическим исследованием.
Лечение мембранозной нефропатии.
Больным с нефротическим синдромом назначают пульс-терапию метилпреднизолоном, повторяют в 1, 3, 5-й месяцы. В дни, свободные от введения метилпреднизолона, назначают перорально преднизолон 0,5 мг/кг/сут не менее 6 мес. Предпочтительнее комбинированное назначение глюкокортикоидов и цитостатиков; возможно применение циклоспорина.
Больным с противопоказаниями к активной иммунодепрессивной терапии или при ее неэффективности показано назначение гипотензивных средств (ингибиторов АПФ), при повышенном уровне холестерина - гиполипидемических препаратов (статинов); лечение сочетают с назначением дипиридамола.
Мезангиокапиллярный (мембранознопролиферативный)
гломерулонефрит
Мезангиокапиллярный гломерулонефрит (МКГН) - это гломерулопатия, характеризующаяся клинической картиной нефротического синдрома или выраженной протеинурии, нередко гематурии, снижения функции почек и артериальной гипертензии, в сочетании с морфологической картиной пролиферации мезангиальных клеток, создающей дольчатость клубочков и утолщение или двухконтурность стенки капилляров, за счет проникновения в них мезангиальных клеток.
Это достаточно редкий вариант гломерулонефрита с прогрессирующим течением, встречается в 5-6% случаев. Чаще заболевают мужчины молодого возраста и дети.
Клинические проявления:
- гематурия (у 10-20% преходящая макрогематурия);
- выраженная протеинурия и нефротический синдром;
- снижение функции почек;
- артериальная гипертензия;
- иногда анемия;
- очень редко - ретинопатия;
- гипокомплементемия.
Сочетание нефротического синдрома с гипертонией и гематурией должно всегда настораживать в отношении МКГН.
Диагноз ставится на основании клинических проявлений и результатов лабораторной диагностики (нефротический синдром или протеинурия, гематурия), данных биопсии с гистологическим исследованием.
Лечение МКГН.
Больным без нефротического синдрома, с нормальной СКФ и артериальной гипертонией назначают ингибиторы АПФ.
При выраженной протеинурии - цитостатики в комбинации с преднизолоном, дипиридамолом и аспирином.
При нефротическом синдроме и нормальной функции почек назначают преднизолон или пульс-терапию гормонами или комбинируют назначение глюкокортикоидов с цитостатиками.
При выраженном нефротическом синдроме и снижающейся функции почек назначают преднизолон 1 мг/кг/сут + циклофосфамид в/в капельно или внутрь, возможно совместное назначение аспирина и варфарина.
При лечении хронического гломерулонефрита патогенетически обосновано прежде всего применение глюкокортикостероидов, оказывающих как иммунодепрессивное, так и противовоспалительное действие.
Показанием к назначению глюкокортикостероидов является хронический нефрит нефротического типа у детей, протекающий обычно с "минимальными клубочковыми изменениями", у взрослых - хронический нефрит нефротического типа при длительности болезни не более 2 лет и хронический нефрит латентного течения длительностью не более 4-5 лет в стадии обострения с тенденцией к формированию нефротического синдрома.
Эффективность глюкокортикостероидов при хроническом нефрите латентного типа с асимптоматической протеинурией или изолированной гематурией, как и при хроническом нефрите гипертонического типа, сомнительна. Наличие стойкой гипертонии ограничивает показания к стероидной терапии нефритов.
Морфологическими критериями к назначению глюкокортикостероидов являются "минимальные изменения клубочков", мезангиомембранозный и мезангиопролиферативный гломерулонефрит, отчасти мембранозный гломерулонефрит. Эффект сомнителен при мезангиокапиллярном и фибропластическом гломерулонефрите, лечение бесперспективно при фокальном сегментарном гломерулосклерозе.
Успех лечения зависит не только от строгой оценки показаний, но и от правильности проведения курса стероидной терапии. Оптимальным является назначение преднизолона в дозе 1 мг/сут массы тела больного в течение 2 мес с последующим постепенным снижением дозы и переходом на длительную поддерживающую терапию. Возможны схемы перемежающегося приема кортикостероидов (например, через день или в течение 3-4 последовательных дней с последующим 4-дневным перерывом), нашедшие особенно широкое применение в детской нефрологии. При высокой активности нефритов и быстропрогрессирующих нефритах применяют ударные дозы кортикостероидов - "пульс-терапия".
М. С. Игнатова и Ю. Е. Вельтищев (1982) рекомендуют назначать преднизолон при нефротической форме гломерулонефрита (гормоночувствительном варианте с минимальными изменениями) в течение 2 — 4 — 8 нед в суточной дозе 2 мг/кг с постепенным снижением в дальнейшем; возможен прерывистый курс длительностью до 2 лет.
При нефротической форме гломерулонефрита с частыми рецидивами и гормонозависимом варианте (минимальные изменения, мембранопролиферативный тип) авторы рекомендуют назначать преднизолон — 2 мг/(кг-сут) 6 нед — с гепарином — 100 — 200 ЕД/(кг-сут) и лейкеран — 0,2 — 0,25 мг/(кг-сут), затем 1 / 2 дозы, длительность применения — 6 мес.
При длительном назначении глюкокортикоидов таким детям следует контролировать (хотя бы пробой с АКТГ) функциональное состояние собственной коры надпочечников у ребенка. Угнетение ее увеличивает риск рецидива заболевания . При смешанной форме гломерулонефрита (стойкое повышение артериального давления, явная и длительная гематурия, протеинурия, снижение функции почек, сывороточного комплемента) рекомендуют перед выбором медикаментозного лечения произвести биопсию почек.
Если этот синдром является результатом фокального или сегментарного гиалиноза, то глюкокортикоиды можно назначать, хотя они и малоэффективны; некоторый результат возникает и от иммунодепрессантов. При гломерулонефрите с нефротическим синдромом и гистологи ческой картиной, характеризующейся пролиферативными, пролиферативно-мембранозными изменениями, глюкокортикоиды неэффективны и опасны.
Все же при некоторых формах тяжелого гломерулонефрита удается получить терапевтический эффект, применяя «ударную» терапию кортикостероидами по методу, используемому у больных с явлениями отторжения пересаженной почки .
«Педиатрическая фармакология», И.В.Маркова
Прием кортикостероидов (особенно не задерживающих воду и натрий) на протяжении 3 — 5 дней, даже в высоких дозах, обычно не вызывает осложнений. Более же длительный их прием может привести к тяжелым нежелательным симптомам, появляющимся нередко уже дней через 7 после начала лечения. Выраженность их зависит от длительности назначения и дозы препарата. Осложнения, вызываемые глюкокортикоидами, могут…
Глюкокортикоиды нарушают развитие и эпифизарных хрящей. При длительном приеме препаратов в них обнаружены уменьшение зоны пролиферации, нарушение расположения хрящевых клеток, снижение содержания нейтральных и кислых мукополисахаридов, числа костных балок и пр. Нарушая развитие хрящевой и костной ткани, глюкокортикоиды задерживают рост ребенка. Если вводимая доза превышает суточную продукцию гормонов корой надпочечников, то отставание в росте особенно…
Глюкокортикоиды нарушают функцию желудочно-кишечного тракта, так как угнетают пролиферацию клеток и тормозят естественный процесс регенерации слизистой оболочки желудка и кишечника. В результате возникают микроэрозии. К тому же глюкокортикоиды повышают секрецию желудочного сока и снижают синтез мукополисахаридов, входящих в состав слизи, предохраняющей слизистую оболочку от повреждений, что способствует развитию пептических язв желудка. В связи с этим…
Длительное назначение глюкокортикоидов может привести к появлению точечных и задних субкапсулярных катаракт и глаукомы, а также к возникновению миопатий, заключающихся в появлении мышечной слабости, нарушении нормальных движений ребенка. Чем он моложе, тем легче это осложнение возникает и тяжелее выражено. Фторсодержащие препараты, в частности триамцинолон, чаще вызывают миопатию. Проявляется она в симметричных поражениях мышц проксимальных отделов…
Иногда глюкокортикоиды увеличивают возбудимость ЦНС и без предшествующего повышения артериального давления, вызывая сначала хорошее настроение (эйфорию), затем нарушая сон, вызывая раздражительность и, наконец, даже судороги типа grandmal. Это может быть и у детей без соответствующей наследственности. Тормозя использование глюкозы тканями и увеличивая ее образование из аминокислот, они приводят к развитию гипергликемии и даже глюкозурии, т….